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A série conta a história de Leonard e Sheldon, dois gênios em física que conhecem fórmulas indecifráveis e dividem o mesmo apartamento. Suas vidas se complicam quando uma belíssima jovem, porém pouco inteligente, Penny, se muda para o apartamento ao lado. A chegada de Penny perturba um pouco a Sheldon já que ele prefere passar as noites jogando Klingon Boggle com seus amigos e colegas de trabalho e também cientistas, Wolowitz e Koothrappali, sem ligar para Penny. Contudo, Leonard vê em Penny a possibilidade de aprender a interagir com as mulheres e sente que ela é um novo mundo cheio de possibilidades, e quem sabe, do amor. Sheldon acha que isso é um sonho que nunca se realizará, talvez nesta comédia estas mentes brilhantes possam aprender algumas coisas com uma jovem que trabalha de garçonete.

A série enfoca a dinâmica entre os colegas de apartamento, os físicos Leonard e Sheldon, e a nova vizinha do prédio, a bela Penny, que desperta a atenção de Leonard à primeira vista. Leonard e Sheldon recebem frequentemente a visita de seus dois amigos e também colegas de trabalho na Universidade, Rajesh e Howard, e juntos usam o tempo livre para todo tipo imaginável de divertimento nerd: de palavras cruzadas em idioma Klingon, passando por maratonas de séries de ficção científica às sagradas noites de quarta jogando Halo. Penny aos poucos vai se integrando a esse estranho novo ambiente, onde ouve discussões sobre a física do super-homem e mecânica quântica, enquanto os intelectuais são apresentados a novos conceitos, como o amor.

Novidades envolvendo Penny e Leonard, além de novas participações na terceira temporada da série. Lembrando que a segunda temporada da série acabou com Howard, Raj, Leonard e Sheldon no Polo Norte.

Michael Scofield (Wentworth Miller) entra em desespero quando o irmão, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), é preso e aguarda execução no corredor da morte. O rapaz foi condenado por um assassinato, mas Michael acredita que Lincoln não o cometeu. Com o tempo cada vez mais apertado, Michael decide assaltar um banco apenas para ser preso e levado até a penitenciária em que o irmão cumpre pena. Agora próximo ao irmão, Michael - que é engenheiro civil e tatuou as plantas da prisão pelo corpo - executa um plano de fuga e assim libertar o irmão para provar a inocência dele.

Esta temporada marca pela mudança de personalidade da maioria dos personagens, como Sheldon sendo mais ambicioso, irônico, tendo demonstrações exageradas de Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC) ou talvez da Síndrome de Asperger. O relacionamento entre Leonard e Penny fica pior após eles terem se separado, mas logo é tudo resolvido. A amizade entre os dois fica mais forte do que antes, enquando a de Penny e Sheldon começa a se firmar. No final da temporada, Penny vê o que realmente sente por Leonard. Howard continua o mesmo e Rajesh consegue pedir desculpas a Penny mesmo sem beber.